Die trockene Angelegenheit wird immer spannender.

von Prof. Dr. med.  Klaus Krüger, 1998

Rheuma-Einheit und Medizinische Poliklinik der Ludwig Maximillians-Universität München

Im Jahre 1933 berichtete der schwedische Ophthalmologe Hendrik Sjögren in einer ausgedehntes Monographie anhand von 19 Fällen über ein Krankheitsbild, das er Keratoconjunctivitis sicca nannte (24). Die Geschichte des Syndroms, welches später nach ihm benannt wurde, beginnt nicht mit dieser Publikation: Bereits Ende des vorigen Jahrhunderts waren mehrfache Fallberichte mit Sicca-Symptomen von Mund und Augen in Verbindung mit Gelenkbeschwerden publiziert worden. Mikulicz hatte 1892 Fälle von symmetrischer Tränen- und Speicheldrüsenschwellung mit - wie wir heute wissen - SS-typischer Histologie vorgestellt (20). Sjögrens Verdienst aber war es, anhand seiner eigenen Befunde und Kenntnis der Literatur erstmals den systemischen Charakter des Krankheitsbildes erfasst und definiert zu haben, er stellte außerdem den Zusammenhang zu einer Vielzahl kleinerer vorausgegangener Fallberichte in der Literatur her, die Einzelaspekte enthielten und nun eindeutig diesem Syndrom zuzuordnen waren.

1950 fasste Sjögren mit 80 neuen Fällen seine Untersuchungen zu diesem Krankheitsbild zusammen, aus seiner Sicht stellte sich damals die Angelegenheit recht übersichtlich und klar dar. Tatsächlich jedoch begann sie nun erst, sich zu entwickeln - ganz wie in den guten alten Fernsehkrimis der 60er Jahre: Von Folge zu Folge immer spannender, immer vielfältiger, aber auch immer undurchsichtiger! Nach der Entdeckung der 50er Jahre, dass es sich bei SS und Mikulicz-Syndrom um Varianten des gleichen Krankheitsbildes handelte, standen die 60er Jahre im Zeichen der Entdeckung von Assoziationen, das SS zu anderen Systemerkrankungen und folgerichtigen Abtrennung in primäre- und sekundäre Krankheitsform durch Bloch (4). Zunehmend wurde über eine Verbindung zu Lymphomen berichtet und schließlich 1978 durch Kassan ein relatives Risiko für eine solche Assoziation benannt (15). Ebenfalls in den 70er Jahren setzte sich die Erkenntnis einer autoimmunen Genese durch. Die Entdeckung krankheitsassoziierter Auto-Antikörper (Ro bzw. SS-A und La bzw. SS-B) folgte, schließlich fanden sich Hinweise für eine genetische Prädisposition. Parallel wurden bis in die 80er Jahre hinein neue klinische Facetten beschrieben, die schließlich einen systemischen Charakter des Syndroms offen legten, der weit über Sjögrens ursprüngliche Vorstellungen hinausreicht.

Tummelplatz der Ätiopathogenese-Forschung

Vor allem aber entwickelte sich das SS, dessen Ätiologie (wie die anderen systemischen Bindegewebserkrankung) bis jetzt ungeklärt ist, im Lauf der letzten zwanzig Jahre aufgrund zahlreicher interessanter Ansätze zu einem Lieblingskind der Grundlagenforschung. Thomas Dörner stellt im vorliegenden Heft die wichtigsten aktuellen Gesichtspunkte zur Ätiologie und Pathogenese im Überblick dar. Ein bedeutsamer Anteil genetischer Faktoren an der Ätiologie kann heute als sicher angenommen werden, hormonellen Einflüssen könnte eine Rolle als Co-Faktor zukommen. Die Suche nach einem exogenen Starter-Agens konzentriert sich vor allem auf virale Erreger, die schon Sjögren selbst für bedeutsam gehalten hatte. Epstein-Barr-Virus und verschiedene Retroviren werden weiterhin am häufigsten als Kandidaten einer solchen Trigger-Funktion genannt, möglicherweise aber können mehr als nur ein einziger Erreger gleiches bewirken. (9,28).

Unklar sind auch die Mechanismen, die zur Perpetuierung der Autoimmunantwort führen. Dörner geht in seiner Übersicht u.a. auf die Rolle von Störungen der T- und B-Zell-Immunität sowie auf die mögliche Bedeutung der Sjögren-assozierten Auto-Antikörper SS-A und SS-B für die Pathogenese ein. Hierbei erscheint insbesondere die Hypothese eines Apoptose-Defektes der intraglandulären T-Zellen - bei intaktem Apoptose-Mechanismus der peripheren Lymphozyten - als Voraussetzung für die persistierende massive T-Zell-Infiltration interessant (6,8). Intensiv wird nach Autoantigenen als möglichen Triggern der permanenten Immunantwort beim SS gesucht. Als neue Kandidaten für eine solche Rolle wurden in den letzten Jahren u.a. Carboanhydrase II (21) und in einem sehr attraktiven Ansatz das Zytoskelettale Membranprotein a-Fodrin (11) vorgestellt. Als weiterer möglicherweise pathogenetisch bedeutsamer Faktor werden gegenwärtig Besonderheiten im T-Zell-Antigenrezeptor-Repertoire diskutiert, die die Erkennung von krankheitsrelevanten Auto-Antigenen begünstigen könnten (25). Einen unmittelbaren Bezug zu neuen therapeutischen Ansätzen dürfte schließlich das Zytokin-Muster der Erkrankung bieten, da pathogenetisch wirksame Zytokine möglicherweise blockiert, protektive Zytokine medikamentös eingesetzt werden könnten. Beide Aspekte werden im Dörnerschen Beitrag ebenfalls diskutiert.

Alle in allem scheint gegenwärtig noch die Fülle interessanter Einzelentdeckungen und Mosaiksteine, die dieser Forschungsintensität entstammen, mehr Verwirrung als Klarheit hervorzurufen. Zwar verfügen wir über eine Reihe von neuen Erkenntnissen zu Pathogenes (s. auch Abb. 1 der Arbeit von Dörner), ihren genauen Ablauf kennen wir aber weiterhin nicht, zwar haben wir eine Reihe von Theorien zur Krankheitsentstehung kennen gelernt, die Ätiologie aber bleibt letztlich noch immer rätselhaft.

Der lange Weg zur Diagnose

Trotz bisweilen massiver klinischer Beschwerden haben Sjögren-Patienten zum Zeitpunkt der Diagnosestellung oft schon eine mehrjährige Leidenszeit hinter sich, die nach eigenen Untersuchungen im Schnitt bei fast vier Jahren, in einzelnen Fällen bei bis zu 20 Jahren liegt (17). Ein Grund dafür liegt darin, dass aufgrund des multisytemischen Krankheitscharakters verschiedene Fachspezialisten involviert sind, die nicht immer miteinander kommunizieren. Weiterhin besitzt die meist am Anfang stehende Sicca-Symptomatik eine breite Differentialdiagnose, sie findet sich als geläufiger Begleitbefund u.a. bei so heterogenen Krankheitsbildern wie Fibromyalgie-Syndrom oder Hepatits C-Infektion sowie als Nebenwirkung zahlreicher Medikamente. Überdies haben subjektive Angabe von Mund- und Augentrockenheit oft kein objektivierbares Korrelat (12) und sind vor allem in der älteren Bevölkerung häufig (13).

Des weiteren fehlen nach wie vor einheitliche, weltweit akzeptierte diagnostische Kriterien. Als diagnostischer Goldstandard gilt unverändert die histopathologische Drüsenuntersuchung, die einerseits nicht zu einfach zugänglichen Routinediagnostik gehört, anderseits für die Beurteilung einen erfahrenen Pathologen erfordert: Im Gegensatz zur diagnositsch beweisenden fokalen lymphozytären Sialadenitis mit einem Score von >1 Focus per 4qmm stellen unspezifische entzündliche Drüseninfiltrate einen häufigen Befund mit breiter Differentialdiagnose und ohne diagnostische Aussagekraft dar (5). Verlässliche Daten zur Eqidemiologie des SS fehlen bisher - nicht zuletzt aufgrund dieser Schwierigkeiten - ebenfalls. Die bisher verfügbaren lückenhaften Daten legen eine Prävalenz der primären Krankheitsform im Bereich von 0,7 - 1,0% nahe (14).

Die diagnostische Problematik und das damit verbundene Defizit bei der Krankheitserkennung waren für uns der Grund, das Schwergewicht im vorliegenden Themenheft auf klinisch-diagnostische Gesichtspunkte zu legen. Specker und Schnelder stellen in ihrem Beitrag den Bezug des SS zu anderen systemischen Bindegewebskrankheiten dar und bieten zugleich eine differentialdiagnostische Übersicht über die krankheits-assozierten SS-A und SS-B-Antikörper. Deren Nachweis kann für die Diagnose des SS sehr nützlich sein: So konnten wir im eigenen Krankengut bei Patienten, die wegen pathologischer Laborwerte, aber ohne klinische Beschwerden inkl. Sicca-Symptomatik zur Untersuchung kamen, bei Nachweis von SS-A und SS-B in einem hohen Anteil drüsenbioptisch die Verdachtsdiagnose eines "präklinischen"" SS stellen (18). Der Nachweis dieser Antikörper kann, wie Specker und Schneider zeigen, aber auch in andere diagnostische Richtung weisen oder sogar besondere Komplikationen signalisieren, wie der kürzlich publizierte Fall der Entwicklung eines intermittierenden kompletten Herzblockes bei einer SS-A- possitiven Sjögren-Patientin zeigt (19).

Müller-Ladner, Glück und Lang skizzieren in ihrem Beitrag Frühbefunde und das komplette klinische Spektrum des Syndroms mit all seinen systemischen Aspekten. Aus ihrer Zusammenstellung wird die Vielfalt dieser oft mit dem simplifizierenden Syndonym "Sicca-Syndrom" versehenen Erkrankung deutlich. Michael Späth geht in seiner Übersicht kritisch auf die bildgebenden diagnostischen Verfahren und ihre Bedeutung für die SS-Diagnostik in Relation zur Biopsie ein. Er stellt auch das Wirrwarr der verschiedenen kursierenden diagnostischen Kriterien-Ansätze dar, von denen bisher keiner einheitliche Akzeptanz fand. Der obengenannte Wert der Drüsenbiopsie als diagnostischer "Goldstandard" wird in Späths Fazit - in Einklang mit den 1993 publizierten, nicht unumstrittenen europäischen Klassifikationskriterien (29) - relativiert, was zur Diskussion herausfordern dürfte.

Vom trockenen Mund zum B-Zell-Lymphom - das Sjögren-Syndrom als Prä-Malignom

Das relative Risiko für das Auftreten eines Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) ist im Rahmen von Autoimmunkrankheiten generell erhöht, für das SS wurde es auf 44 errechnet (15), wobei von einer Inzidenz von bis zu 6% ausgegangen wird (22). Frühere Schätzungen zur Häufigkeit bezogen sich i.a. auf das gesamte SS-Krankengut einschließlich sekundärer Formen. Als Hochrisikogruppe kann jedoch die primäre Krankheitsform betrachtet werden, hier könnte die Häufigkeit nach eigenen Untersuchungen (siehe unten) sogar um 10% liegen. Umgekehrt lässt sich bei neu diagnostizierten NHL-Fällen in ca. 7% ein bis dahin nicht entdecktes primäres SS als Ursache sichern (3). Hiervon abzugrenzen ist allerdings das nicht seltene Auftreten von unspezifischen Sicca-Symptomen im Rahmen von Lymphomen.

Der Übergang von der krankheitstypischen polyklonalen B-Zell-Hyperaktivierung zum B-Zell-Lymphom ist häufig durch das Zwischenstadium einer monoklonalen Gammopathie bzw. Kryoglobulinämie charakterisiert (26), bisweilen auch durch lymphoproliferative Gewebsvermehrungen, die noch nicht Malignitätskriterien erfüllen ("Pseudolymphom"). Der Zeitabstand bis zur definitiven Diagnostizierung eines NHL kann in solchen Fällen mehrere Jahre betragen, selbst spontane komplette Remissionen sind beschrieben (1). Nach eigener Erfahrung und den meisten Literaturangaben entstehen diese Lymphome am häufigsten in den Speicheldrüsen und zervikalen Lymphknoten, allerdings in Serien mit überwiegendem MZL-Typ auch eine häufige Entstehung in anderen mulosalen extranodalen Lokalisationen wie z.B. Magen und Lunge beschrieben (23).

Bei frührer Erkennung sind Therapierbarkeit und Prognose der SS-assoziierten Lymphome mehrheitlich als recht gut einzuschätzen. In einem eigenen Beitrag, der den Themenschwerpunkt beschließt, zeigen wir anhand von 12 im eigenen Krankengut identifizierten SS-assozierten Lymphomen im Vergleich mit unserer SS-Gesamtpopulation ein Spektrum von klinischen und serologischen Risikoindikatoren, die gehäuft mit dem Auftreten einer solchen Assoziation verknüpft sind und somit zur frühzeitigen Identifizierung beitragen können.

Das therapeutische Dilemma-auf dem Weg zur Besserung?

Der aufmerksame Leser wird in diesem Themenheft mit Recht einen Beitrag zur Therapie des Syndroms vermissen. Wenn er ebenso aufmerksam die entsprechenden Kapitel in den großen rheumatologischen Standardwerken absucht, so wird ihm eine solche Unterrepräsentation immer wieder begegnen (7,27). In der Tat sind die Behandlungsmöglichkeiten für dieses Krankheitsbild bislang begrenzt: Für die Sicca-Symptomatik werden vorwiegend substituierende Therapieverfahren und prophylaktische komplikationsverhindernde Maßnahmen angewendet, der Einsatz von Corticoiden und immunsuppressiver Therapie ist schweren systemischen Krankheitsmanifestationen wie Organbefall und Vaskulitis vorbehalten.

Diese Situation könnte sich in absehbarer Zeit bessern: Der bisherige therapeutische Minimalismus war von der Ansicht geprägt, dass die Sicca-Symptomatik auf einer irreversiblen Drüsenschädigung beruht und daher nicht grundlegend zu beeinflussen ist. Nach neueren Resultaten ist selbst bei massiven Sicca-Symptomen rund die Hälfte der Drüsenzellen morphologisch nicht wesentlich geschädigt (2). Die Dysfunktion könnte hier z.B. auf einer zytokin-vermittelten Störung der Stimulation dieser Drüsen oder auf einem Transmitter-Defekt beruhen (9). Hieraus sollten sich neue Impulse für die Theraie-Forschung, z.B. durch Erprobung von Anti-Zytokinen bei diesem Krankheitsbild, ergeben. Möglicherweise vor diesem Hintergrund ist auch die kürzlich publizierte erfolgreiche Behandlung einer kleinen Serie von SS-Patienten mit Cyclosporin A (CsA) zu sehen, wobei auch die Sicca-Symptomatik sich gebessert zeigte (16). Bei ersten Versuchen im eigenen Krankengut haben wir ebenfalls einige erstaunlich gute Resultate mit einem solchen Versuch gesehen. Die lokale Verabreichung von CsA-Augentropfen hatten sich bereits zuvor in offenen und plazebo-kontrollierten Studien als erfolgreich erwiesen (10,30).

Fortsetzung folgt....

Wenn wir uns früher beim Genuss eines aufregenden Fortführungskrimis mit wachsender Spannung von Folge zu Folge vorwärts arbeiteten, dann erfreute uns schließlich mit schöner Gewissheit in der letzten Sequenz eine unvermutete Lösung, die Auffindung der Mordwaffe, die Identifizierung und Ergreifung eines überraschenden Täters, die Rettung in letzter Sekunde für den Helden und seine schöne Assistentin. Leider gleicht das Sjögren-Syndrom - um im Bild zu bleiben - einem Fortsetzungskrimi, der gut beginnt, sich spannend entwickelt - dessen letzte Folge jedoch im Drehbuch noch gar nicht existierte. Auch im vorliegenden Themenheft wird diese letzte Folge des Sjögrens-Krimis nicht enthalten sein, sondern eher eine Zusammenfassung des bisher Gesehenen. Fortsetzung folgt - wann aber die letzte Folge nun tatsächlich gesendet werden wird, wissen wir leider noch nicht....

Literatur

1.Anaya; J.M.,S. Mc Guff,P.M.Banks,N. Talal: Clinicopathological factors relating malignant lymphoma with Sjögren's syndrome.Sem. Arthritis Rheum. 25 (1996) 337-346

2.Andoh Y.,S.Shimura, T.Sawai, H. Sasaki, T. Takishima, K.Shirato:Morphometric analysis of airways in Sjögren's syndrome.Am.Rev.Respier. Dis.148 (1993) 1358 - 1362

3.Anonapaulos, A.P.,M.Tiniakou. M.Melachrinou, H.Sfountouris,A.Bounas,C.Zervas, N.C.Zoumbos: Sjögren`s syndrome in patients with newly diagnosed untreated non-Hodgkin`s lymphoma. Rev.Rhum.Engl.Ed.64 (1997) 287-297

4.Bloch K.,W.W.Buchanan, M.Wohl, J.J.Bunim:Sjögren's syndrome, A clinical, pathological and serologcal study of 62 cases. Medicine 44 (1965) 187-231

5.Daniels, T.E., J.P.Whitcher: Association of patterns of labial sativary glande inflammation with keratoconjunctivitis sicca. Arthritis Rheum. 37 (1994) 869-877

6.Elkon.K.B: Apoptosis and autoimmunity. J.Rheumatol. 24.Suppl. 50 (1997) 6-7

7.Fox. R.I.,H.I.Kange: Sjögren's syndrome. In: Kelley.W.N., E.D. Harris.S.Ruddy. C.B.Sledge: Textbook of Rhematology. Saunders, Philadelphia-London (1993) 931-942

8.Fox, R.I.: Clinical features. pathogenesis and treatment of Sjögren's syndrome. Curr.Opin.Rheumatol.8 (1996) 438-445

9.Fox, R.I: Maruyama T.: Pathogenesis and treatment of Sjögren's syndrome. Curr. Opin.Rheumatol 9 (1997) 393-399

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12.Hay, E. M.,T. B.Pal, A. Hajeer, H, Chambers, A. J. Silman:Weak association between subjective symptoms of and objective testing for dry eyes and dry mouth: results from a population based study.Ann.Rheum.Dis 57(1998)20-24

13.Hochberg, M. C. J.Tielsch, B.Munoz, K. Bandeen-Roche, S. K. West, O. D. Schein: Prevalence of symptoms of dry mouth and their relationship to saliva production in community dwelling elderly. The SEE project.J Rheumatol. 25(1998) 486-491

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16.Kraus. A., C. Alvarado, Y. Richaud-Patin, I. Liorente: Treatment of primary Sjögren's syndrome with cyclosporine A: Improvement of xerostomia, keratokonjunctivitis sicca and normalization of hypergammaglobulinemia, autoantibody production and Il-10 levels. Arthritis Rheum. 40, Suppl. (1997) 1034

17.Krüger, K.: Die Nosologie des Sjögren-Syndroms. Untersuchungen zur diagnostischen Wertigkeit klinislcher, pathomorphologischer und immunologischer Krankheitsmerkmale. Habilitationsschrift, München 1990

18. Krüger, K., C. Binder, M. Schattenkirchner: Positive Immunserologie und Drüsenbiopsie bei asymptomatischen Patienten - der Schlüssel zur frühen Diagnose des Sjögren-Syndroms? Publikation in Vorbereitung

19. Lee, L. A., M. B. Pickrell, M. Reichlin: Development of complete heart block in an adult patient with Sjögren's syndrome and anti-Ro/SS-A autoantibodies. Arthritis Rheum. 39 (1996) 1427-1429

20.Mikulicz, J.: Über eine eigenartige symmetrische Erkrankung der Tränen- und Mundspeicheldrüsen Beitr. Chir., Festschrift für Billroth (1892) 610-630

21. Nishimori, I., T. Bratanova, I. Toshkov: Inductionof experimental autoimmune sialoadenitis by immunization of Pl mice with carbonic antrydrase Il. J. Immunol. 154 (1995) 4856-4873,

22.Pras, E: Lymphorna in Sjögren's syndrome. In: Klippel, J. H., P. A. Dieppe (Eds): Rheumatology. Mosby, London, Philadelphia (1998) 7.36.1-7.36.2

23. Royer, B., D. Cazals-Hatem, J. Sibilia, F. Agbalika, J. M. Cayuela, T. Soussi, F. Maloisel, J. P. Clauvel, J. C. Brouet, X. Mariette: Lymphomas in patients with Sjögrens's syndrome are marginal zone B-cell neoplasms, arise in diverse extranodal and nodal sites, and are not associated with viruses. Blood 90 (1997) 766-775

24.Sjögren. H.: Zur Kenntnis der Keratokonjunktivitis sicca. Acta Ophtalm. Suppl 2 (1933) 1-151

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26.Tzioufas, a. G., D. S. Boumha. F. N. Skopouli, H. M. Moutsopoulos: Mixed monocional cryoglogbuilinemia and monclonat rheumatoild factor corss-reactive idiotypes as predictive factors for the development of lymphoma in primary Sjögren's syndrome. Arthritis Rheum.39 (1996) 767-772

27.Tzioufas, A. G., H.M. Moutsopoulos: Sjögren's syndrome. In: Klippel, J. H., P. A. Dieppe (Eds): Rheumatology, Mosby, London, Philadelphia (1998) 7.32.1-7.32.12

28. Venables,P.J.W., S. P. Rigby: Vituses in the euopathogenesis of Sjöggren`s syndrome. J. Rheumatol. 24. Suppl 5= (1997) 3-5

29. Vitali, c. H. M. Moutsopulos, S. Bombardieri and the Europeancommunity study group on diagnostic criteria for Sjögren's syndrome. Results of an EEC prospective concerted action. Arthritis Rheum. 36 (1993) 340-347

30. Vlachoyiannopoulos, P. G.H.M.Moutsopoulos. Die Therapie des Sjögren-Syndroms. rheumatol. Eut. 24 (1995) 63-65.

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